本发明涉及盐酸伊立替康的一种新晶型,该结晶的粉末X射线衍射在2θ为11.14°、11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。本发明还公开了该结晶粉末的制备方法,该方法操作简单,成本低,能有效保证产品充分成盐上水。通过该法得到的产品纯度高(HPLC≥99.5%),储存稳定性好。
1.一种盐酸伊立替康结晶,其特征在于,该结晶的粉末X射线衍射在2θ为11.14°、
11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、
22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。
2.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶,其特征在于,所述结晶粉末的DSC图在52-100°C之间、189-252°C之间以及252-280°C之间有吸热峰。
3.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶,其特征在于,所述结晶粉末中水份含量为
7.0-9.0wt%。
4.如权利要求1所述的盐酸伊立替康结晶,其特征在于,所述结晶粉末的纯度≥99.5%。
5.如权利要求1-4任一所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法,包括如下步骤:1)将伊立替康盐酸盐加入水中溶解,加热至45-55°C,趁热过滤;2)将过滤后所得母液冷却至室温,加入二氯甲烷萃取;将萃取所得水相浓缩至其体积与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为4.8-5.2ml/g,搅拌析晶,过滤,得到所述的盐酸伊立替康结晶。
6.如权利要求5所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法,其特征在于,所述伊立替康盐酸盐为无定形的伊立替康盐酸盐。
7.如权利要求5所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述二氯甲烷的用量与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为(3~4)∶1ml/g。
8.如权利要求5所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述水相浓缩时的温度为43-47°C。
9.如权利要求5所述的盐酸伊立替康结晶的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述搅拌析晶的时间为23-25h。技术领域
本发明涉及盐酸伊立替康的一种新晶型及其制备方法。xa0
背景技术
盐酸伊立替康最早由日本研制开发,1987年开始临床试验,大规模临床实验表明,它是治疗转移性结肠癌的有效药物,1994年首在日本上市,1995年在法国获上市,现该药已获美国FDA和欧盟的共同批准,在全球100多个国家上市。其化学结构式如下所示:xa0 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 盐酸伊立替康主要为抗癌药物,可用于治疗结肠直肠癌、胃肠癌、脑癌、骨癌、上皮癌、基底细胞癌、腺癌、食道癌、小肠爱、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、皮腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞和非小细胞肺癌及其它恶性肿瘤等。xa0目前,已有许多文献对盐酸伊立替康的晶型进行了研究,例如US7435818B2描述了4种晶型,数据表如下:xa0表1xa0 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="304"/> 美国专利US2010179180A1提供了两种H晶型,数据表如下:xa0表2xa0 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 美国专利US206234904描述了一种C型多晶型,数据表如下:xa0表3xa0 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 中国专利CN101318964A描述的晶型数据如下:xa0表4xa0 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 文献[Chem.Pharm.Bul11991,1446]也公开了一种B型晶型,数据如下:xa0表5xa0 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 以上文献描述的这些晶型都是最后通过吸附上水(吸附水)或直接从有机相中结晶出来,都没能保证产品的充分成盐和上结晶水。xa0吸附水是机械地被吸附于产品中或产品颗粒之间的以中性水分子(H₂O)形式存在的水,它不参与组成晶格,含量也不固定。当温度达到一定温度时,吸附水就全部逸出。当水分逸出时,并不引起产物晶格的破坏。结晶水是溶质从溶液里结晶析出时,晶体里结合着一定数目的水分子。结晶水在结晶物质中,是以化学键力与离子或分子相结合的、数量一定的水分子。xa0
发明内容
本发明的目的在于克服以上现有技术的不足,提供一种盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法。xa0为达到上述目的,本发明采用如下技术方案:xa0一种盐酸伊立替康结晶,其特征在于,该结晶的粉末X射线衍射在2θ为11.14°、11.30°、14.14°、16.70°、16.90°、17.18°、20.40°、21.30°、22.20°、22.70°、22.94°和28.54°具有特征峰。xa0上述结晶粉末X射线衍射特征峰相对应的强度如表6所示:xa0表6xa0 xa0xa02θ(°) xa0xa0Relativexa0Intensity(%) xa0xa011.14 xa0xa0100 xa0xa011.3 xa0xa097 xa0xa022.2 xa0xa080 xa0xa021.3 xa0xa062 xa0xa022.7 xa0xa047 xa0xa022.94 xa0xa043 xa0xa016.9 xa0xa041 xa0xa014.14 xa0xa039 xa0xa028.54 xa0xa038 xa0xa017.18 xa0xa031 xa0xa020.4 xa0xa031 xa0xa016.7 xa0xa030 进一步的,上述结晶粉末的DSC图在52-100°C之间、189-252°C之间以及252-280°C之间有吸热峰(如图2所示)。xa0进一步的,上述结晶粉末中水份含量为7.0-9.0wt%(由卡氏水份测定仪测定)。xa0进一步的,上述结晶粉末的纯度≥99.5%。xa0上述结晶粉末通过DSC/TG测定(如图3所示):DSC图显示在52-100°C之间有一个大的吸热峰,对应于失去结晶水的过程;在189-252°C之间有一个小的吸热峰应对应于熔解转晶的过程;在252-280°C之间有一个大的吸热峰,对应于产品分解的过程。TG显示在81°C以前失重为7.48%,在252°C以后完全失重。这与卡氏水份测定仪测定水份在7.0-9.0%符合。因此,认为该产品应为盐酸伊立替康三水合物。xa0本发明还进一步公开了上述盐酸伊立替康结晶的制备方法,包括如下步骤:xa01)将伊立替康盐酸盐加入水中溶解,加热至45-55°C,趁热过滤;xa02)将过滤后所得母液冷却至室温,加入二氯甲烷萃取;将萃取所得水相浓缩至其体积与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为4.8-5.2ml/g,搅拌析晶,过滤,得到所述的盐酸伊立替康结晶。xa0较佳的,所述伊立替康盐酸盐为无定形的伊立替康盐酸盐。xa0较佳的,步骤2)中,所述二氯甲烷的用量与步骤1)中所加入的伊立替康盐酸盐重量比为(3~4)∶1ml/g。xa0较佳的,步骤2)中,所述水相浓缩时的温度为43-47°C。xa0较佳的,步骤2)中,所述搅拌析晶的时间为23-25h。xa0本发明所提供的上述制备方法操作简单,成本低,能有效保证产品充分成盐和上结晶水。通过该法得到的产品纯度高(HPLC≥99.5%),储存稳定性好。xa0
附图说明
图1为本发明所制备的盐酸伊立替康的HPLC图;xa0图2为本发明所制备的盐酸伊立替康的X-ray粉末衍射图;xa0图3为本发明所制备的盐酸伊立替康的DSC/TG图。xa0
具体实施方式
本发明的反应路线如下:xa0 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 实施例1:xa015g伊立替康盐酸盐(无定形)加入150ml水中,加热至50°C溶清,趁热过滤。将母液冷却至室温,加入50ml二氯甲烷萃取一次,弃去有机相,水相于45°C浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5ml/1g),搅拌析晶过夜。过滤,所得固体于35-45°C真空干燥3h,得米黄色固体12g。xa0分析检测:所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.70%。卡氏水份测定仪测定水份为7.8%。通过DSC/TG测定(如图3所示):DSC图显示在52-100°C之间有一个大的吸热峰,xa0对应于失去结晶水的过程;在189-252°C之间有一个小的吸热峰应对应于熔解转晶的过程;在252-280°C之间有一个大的吸热峰,对应于产品分解的过程。TG显示在81°C以前失重为7.48%,在252°C以后完全失重。xa0该结晶的粉末X射线衍射(如图2所示),在(2θ)11.14°,11.30°,14.14°,16.70°,16.90°,17.18°,20.40°,21.30°,22.20°,22.70°,22.94°和28.54°具有特征峰。xa0实施例2:xa025g伊立替康盐酸盐(无定形)加入250ml水中,加热至50°C溶清,趁热过滤。将母液冷却至室温,加入85ml二氯甲烷萃取一次,弃去有机相,水相于45°C浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5∶1ml/g),搅拌析晶过夜,过滤,所得固体35-45°C真空干燥,得米黄色固体20g。xa0分析检测:所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.71%。卡氏水份测定仪测定水份为8.0%。xa0实施例3:xa050g伊立替康盐酸盐(无定形)加入500ml水中,加热至50°C溶清,趁热过滤。将母液冷却至室温,加入200ml二氯甲烷萃取一次,弃去有机相,水相于45°C浓缩至5倍量水(即浓缩液与所加入的伊立替康盐酸盐的体积重量比为5∶1ml/g),搅拌析晶过夜,过滤,所得固体35-45°C真空干燥,得米黄色固体40g。xa0分析检测:所得固体产品经HPLC检测其纯度为99.69%。卡氏水份测定仪测定水份为7.9%。xa0